a cura di Dr.ssa Lucia Paolacci, Prof.ssa Patrizia Mecocci
Istituto di Geriatria, Dipartimento di Medicina, Università degli Studi di Perugia.

La presenza di un deficit a carico del sistema colinergico è da decenni una delle ipotesi più corroborate nella genesi della malattia di Alzheimer tanto che i farmaci ad attività anticolinesterasica, in grado cioè di boccare l’enzima di degradazione dell’acetilcolina, risultano attualmente l’unica strategia terapeutica, insieme alla memantina, utilizzata ed approvata dall’AIFA per il trattamento della malattia.

Di contro, l’utilizzo di farmaci con proprietà anticolinergiche, cui fanno capo moltissimi principi attivi come antidepressivi triciclici, antipsicotici o antistaminici di prima generazione e che risultano ancora largamente prescritti in età geriatrica, risulta essere spesso deleterio per le funzioni cognitive dei soggetti anziani, specialmente quelle di coloro in cui il cosiddetto “weakest link” risulta proprio l’encefalo. Nei soggetti anziani si riscontra infatti spesso un’alterata elaborazione dell’acetilcolina a livello cerebrale ed un maggiore passaggio dei farmaci anticolinergici attraverso la barriera ematoencefalica rispetto ai soggetti più giovani; studi clinici hanno inoltre dimostrato una correlazione tra utilizzo di farmaci anticolinergici e declino funzionale (Boccardi et al., 2017). Così nella pratica clinica capita spesso di osservare un’associazione tra l’utilizzo di tali farmaci e improvviso deterioramento delle funzioni cognitive: ne è un esempio la slatentizzazione di un declino cognitivo o l’insorgenza di episodi di delirium nei pazienti ospedalizzati a seguito della somministrazione di farmaci per contrastare l’incontinenza urinaria dotati di attività anticolinergica.

Anche il rapporto tra utilizzo prolungato di questi farmaci e rischio di presentare un disturbo cognitivo è stato confermato da studi clinici longitudinali che hanno dimostrato ad esempio una maggiore atrofia cerebrale e minore metabolismo glucidico cerebrale in soggetti che facevano uso di anticolinergici rispetto ai non utilizzatori (Risacher et al, 2016), oppure un incremento significativo del rischio di delirium (Kalisch Ellett et al., 2014) e demenza (Gray et al., 2015) nei soggetti esposti per lungo tempo all’effetto dei farmaci anticolinergici. Un importante limite di questi studi però spesso risiede o nel limitato campione di popolazione oppure nel breve periodo di follow-up.

Un recentissimo studio pubblicato su JAMA appare di rilevante interesse non solo perché ha preso in considerazione un’ampia coorte di pazienti (circa 300.000) ma anche perché i dati raccolti abbracciano un periodo di tempo pari a ben dieci anni.
Il rapporto, pubblicato in questi giorni su JAMA Internal Medicine, ha esaminato oltre 284.000 adulti di età pari o superiore a 55 anni in Gran Bretagna tra il 2004 e il 2016. Carol Coupland ed i suoi colleghi dell’Università di Nottingham hanno analizzato le informazioni dal database delle cure primarie QResearch del Regno Unito, arruolando quei pazienti a cui era stato prescritto uno o più tra 56 farmaci anticolinergici e coloro ai quali era stata diagnosticata una forma di demenza.

I pazienti con diagnosi di demenza, in numero pari a 58.769, sono stati quindi abbinati per età, sesso e altri parametri demografici a 225.574 controlli, di età uguale o superiore ai 55 anni, esaminandone l’uso di farmaci anticolinergici, in termini di dosi giornaliere totali standardizzate (TSDD) relative ai farmaci anticolinergici prescritti da 1 a 11 anni prima della data di diagnosi di demenza.
I risultati hanno mostrato che i soggetti che avevano assunto farmaci anticolinergici in quantità superiore a 1095 dosi giornaliere totali standardizzate (equivalente all’assunzione di un farmaco anticolinergico al giorno alla dose standard per 3 anni) nei dieci anni prima della data indice dello studio, avevano un odds ratio corretto di sviluppare demenza di 1,49 (intervallo di confidenza del 95%, 1.44 – 1.54) rispetto a coloro che non avevano assunto farmaci anticolinergici in quel periodo.

I dati sono stati elaborati considerando anche che alcuni di questi farmaci potevano essere stati utilizzati per il trattamento dei sintomi precoci della demenza, per cui sono stati esclusi i farmaci utilizzati nell’anno precedente la diagnosi di demenza; simili risultati sono anche emersi in analisi secondarie in cui è stato escluso l’uso di farmaci anticolinergici nei 3 o 5 anni prima della diagnosi di demenza.

Non tutti gli anticolinergici tuttavia mostravano una correlazione con lo sviluppo di deterioramento cognitivo: risultavano infatti maggiormente implicati gli antidepressivi triciclici, i farmaci anti-parkinson, alcuni antipsicotici, farmaci antimuscarinici per l’incontinenza urinaria e farmaci antiepilettici (tabella 1).


CLASSE ESEMPI DI MOLECOLE CORRELAZIONE CON DEMENZA
Antidepressivi Amitriptilina, paroxetina, nortiptilina, doxepina SI
Antiepilettici Carbamazepina, oxcarbazepina SI
Antipsicotici Quetiapina, olanzapina, clorpromazina, perfenazina SI
Anti-Parkinson Benztropina, orafenadrina, triexifenidile SI
 Farmaci per il controllo della vescica Darifenacina, fesoterodina, ossibutinina, tolterodina SI
Antiaritmici Disopiramide NO
Rilassanti muscolari scheletrici Tizanidina, metocarbamolo NO
Antispasmodici gastrointestinali Diciclomino, ioscinepropantelina NO
Antistaminici Difenidramina, idrossizina NO
Broncodilatatori antimuscarinici Ipratropio NO





In conclusione, dai dati analizzati, sembra esistere un’associazione tra l’uso di farmaci anticolinergici e lo sviluppo della demenza, tuttavia, trattandosi di uno studio osservazionale, non è possibile identificare un vero e proprio nesso causale tra le due condizioni. L’aspetto interessante però è che, se così fosse, i farmaci anticolinergici potrebbero essere responsabili di circa il 10% dei nuovi casi di demenza e rivalutando la terapia di questi soggetti si potrebbero prevenire circa 50.000 casi di demenza ogni anno solo negli Stati Uniti.
D’altra parte è importante ricordare che è sempre necessario valutare il rapporto rischio-beneficio della terapia e chiedersi se il rischio relativo all’interruzione delle cure superi quello di sviluppare una demenza. In quest’ottica risulta sempre più necessaria un’effettiva collaborazione dei diversi Specialisti con il Medico Geriatra nella valutazione multidimensionale e nella ricognizione terapeutica del paziente per poter garantire lo stato di salute dell’anziano.

Riferimenti bibliografici
1. Boccardi V, Baroni M, Paolacci L, Ercolani S, Longo A, Giordano M, Ruggiero C, Mecocci P. Anticholinergic Burden and Functional Status in Older People with Cognitive Impairment: Results from the Regal Project. J Nutr Health Aging 21:389-396, 2017.
2. Gray SL, Anderson ML, Dublin S, Hanlon JT, Hubbard R, Walker R, Yu O, Crane PK, Larson EB. Cumulative use of strong anticholinergics and incident dementia: a prospective cohort study. JAMA Intern 175: 401-407, 2015.
3. Kalisch Ellett LM, Pratt NL, Ramsay EN, Barratt JD, Roughead EE. Multiple anticholinergic medication use and risk of hospital admission for confusion or dementia. J Am Geriatr Soc 62:1916-1922, 2014.
4. Risacher SL, McDonald BC, Tallman EF, West JD, Farlow MR, Unverzagt FW, Gao S, Boustani M, Crane PK, Petersen RC, Jack CR Jr, Jagust WJ, Aisen PS, Weiner MW, Saykin AJ; Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative. Association Between Anticholinergic Medication Use and Cognition, Brain Metabolism, and Brain Atrophy in Cognitively Normal Older Adults. JAMA Neurol 73:721-32, 2016.